Informacyjny kwas rybonukleinowy (#mRNA) to matryca do produkcji białek w komórkach. Odgrywa kluczową rolę w ekspresji informacji genetycznej. Naukowcy z Uniwersytetu Warszawskiego razem z badaczami z innych ośrodków naukowych opracowali nową jego modyfikację . Wyniki badań zostały opublikowane w czasopiśmie #„Journal of the American Chemical Society” (JACS).

– Dzięki tej technologii świat medycyny może myśleć o znacznie szerszych zastosowaniach mRNA. Nie mówimy już tylko o produkcji szczepionek antycovidowych, które wydają się najprostszym zastosowaniem technologii mRNA. Tak efektywnie ulegającą translacji cząsteczkę mRNA można wykorzystać do projektowania nowych terapii przeciwnowotworowych, zastosować w leczeniu chorób rzadkich i różnych chorób o podłożu genetycznym – mówi prof. Jacek Jemielity z Centrum Nowych Technologii UW, założyciel spółki spin-off UW ExploRNA Therapeutics, zaangażowany w odkrycie nowej modyfikacji mRNA.

Walory terapeutyczne

Badacze z UW poszukiwali takiej modyfikacji cząsteczki mRNA, która pozwoli uzyskiwać jak najwięcej terapeutycznego białka przy jak najniższej dawce terapeutycznego mRNA. W artykule opublikowanym na łamach JACS zaproponowali modyfikację końca 5’ mRNA w pozycji, która często ulega naturalnym modyfikacjom w warunkach komórkowych (metylacja w pozycji N6 adenozyny jako pierwszego nukleotydu na końcu 5’). Jak zaznaczają uczeni, jest to tzw. modyfikacja posttranskrypcyjna, która zachodzi w komórkach już po biosyntezie mRNA. Ta modyfikacja jest odwracalna, w komórkach istnieje enzym zdolny do jej usuwania (FTO). Choć funkcja tej naturalnej modyfikacji nie została dotychczas poznana, to badania wskazują, że jest to związane z większą produktywnością mRNA.

Eksperci zastąpili grupę metylową znacznie większą – benzylową. Okazało się, że doskonale imituje ona naturalną modyfikację pod względem własności mRNA, ale nie jest usuwalna przez enzym FTO. Dzięki temu syntetyczne mRNA jest niejako aktywowane pod względem produktywności, a enzym FTO nie jest w stanie tej aktywacji wyłączyć. W praktyce pożądane białko, na produkcję którego zapisana jest instrukcja w takiej cząsteczce mRNA, jest wytwarzane w znacznie większych ilościach.

– Wprowadzona przez nas zmiana polega na przyłączeniu benzylu w określonym punkcie jednego z końców mRNA, tzw. kapu. #Benzyl jest dołączony w charakterystycznym miejscu, w którym naturalne enzymy modyfikują mRNA, dołączając do niego grupę metylową, po tym jak mRNA zostanie zsyntezowane. Te naturalne modyfikacje mRNA są odwracalne i mogą być usunięte. Zainspirowani biologią postanowiliśmy samodzielnie zmodyfikować mRNA w tej pozycji w sposób trwały, badając, jak to wpłynie na właściwości mRNA – wyjaśnia dr Marcin Warmiński z Wydziału Fizyki UW, pierwszy autor publikacji.

Badacze nadali modyfikacji nazwę #AvantCap (wł. m6Am-cap–m7GpppBn6AmpG). W trakcie badań naukowcy dowiedli, że cząsteczka mRNA z AvantCap wykazuje w niektórych układach nawet sześciokrotnie większą produktywność. Oznacza to, że przepis na produkcję konkretnego białka zawarty w tak zmodyfikowanej cząsteczce spowoduje powstanie ponad sześciokrotnie więcej białka w porównaniu do mRNA wykorzystującego technologię zastosowaną w szczepionkach antycovidowych. Podając tak zmodyfikowane mRNA, będzie można uzyskać w organizmie efekt terapeutyczny przy znacznie niższej dawce. W pewnych specyficznych warunkach ta różnica bywa jeszcze większa (nawet stukrotnie). Naukowcy próbowali wyjaśnić mechanizm stojący za zwiększoną produkcją białka w komórce dzięki wprowadzonej modyfikacji, ale wyniki badań nie są jeszcze jednoznaczne.

– To bardzo ciekawe zjawisko, ale jeszcze nie do końca wyjaśnione. Wiemy, że pewne naturalne modyfikacje zachodzące po transkrypcji mRNA w komórkach nadają cząsteczkom wyższy priorytet w translacji. Takie cząsteczki w pewnych warunkach są skuteczniej odkodowywane, co prowadzi do zwiększenia produkcji określonych typów białek. Wydaje się, że nasza modyfikacja daje taki właśnie rezultat – cząsteczki uzyskują pierwszeństwo w kolejce do wytwarzania białek. Być może mRNA staje się oporne na działanie jakiegoś enzymu wygaszającego jego nadzwyczajną aktywność biologiczną, ale zweryfikowanie tego wymaga dalszych badań. Najważniejsze, że w rezultacie modyfikacji mamy cząsteczkę mRNA o bardzo ciekawych walorach terapeutycznych – dodaje dr hab. Joanna Kowalska z #Wydziału Fizyki UW.

Skuteczność mRNA

Zaobserwowane właściwości zmodyfikowanego mRNA z AvantCap są silniejsze po ich podaniu organizmom żywym (myszom) niż w liniach komórkowych hodowanych in vitro. Jest to informacja istotna dla środowiska farmaceutycznego. Badacze z UW udowodnili również, że mRNA kodujące charakterystyczne białko dla nowotworów (tzw. antygen) podane myszom chorującym na nowotwór powodowało istotne hamowanie rozwoju guza. Potwierdzenie tego w organizmie ludzkim wymaga jednak przeprowadzenia niezwykle kosztownych i długotrwałych badań klinicznych.

Dokonane odkrycie to rezultat kilkuletniej współpracy środowiska akademickiego oraz spółki ExploRNA – uniwersyteckiego spin-offu założonego przez prof. Jacka Jemielitego i współpracowników.

Odkrycie zostało objęte ochroną patentową i licencją przez spółkę ExploRNA, która zajmuje się dalszym rozwojem technologii i jej wdrażaniem w praktyce.

Źródło: aktualności UW 

https://www.uw.edu.pl/przelomowe-badania-nad-mrna/

Fot.: zasoby własne prof. J. Jemielity